黃淮網 在江蘇省高水平建設醫(yī)院項目的有力支持下，2025年2月，徐州醫(yī)科大學附屬醫(yī)院神經內科崔桂云教授、陳浩副教授團隊取得重大科研突破。其研究成果以論著形式，在線發(fā)表于國際神經病學領域的頂刊《Brain》。論文題目為“GGC Repeat Expansions in NOTCH2NLC Cause uN2CpolyG Cerebral Amyloid Angiopathy”，屬于原創(chuàng)性研究成果。在這篇論文中，崔桂云教授、陳浩副教授為并列通訊作者，鮑磊博士和李曉文碩士為共同第一作者，徐州醫(yī)科大學附屬醫(yī)院既是第一單位，也是第一通訊單位。

 此項研究具有多個“首次” 突破：研究首次揭示，在 NOTCH2NLC 基因 GGC 三核苷酸序列重復擴增的情況下，uN2CpolyG 蛋白不僅會引發(fā)神經元核內包涵體病(NIID)，還可導致腦小血管病。團隊首次提出，這種腦小血管病的病理基礎可能是腦淀粉樣血管病(CAA)，進一步擴展了該基因的致病譜系，同時首次發(fā)現由該基因突變導致的第七種非 Aβ 腦淀粉樣血管病�？紤]到該基因突變在中國和日本人群中的高發(fā)性，這一新發(fā)現的類型很可能代表東亞型(East Asian type)腦淀粉樣血管病。這一成果對深入理解神經元核內包涵體病和腦淀粉樣血管病的發(fā)病機制意義重大，更為相關疾病的診斷和治療開拓了全新思路。

 腦淀粉樣血管病是一種以腦血管內淀粉樣蛋白沉積為特征的疾病，常見于老年人和部分神經退行性疾病患者。以往，臨床醫(yī)師最為熟悉的是與 Aβ(β- 淀粉樣蛋白)相關的腦淀粉樣血管病類型。但近年來，研究陸續(xù)發(fā)現了多種非 Aβ 類型的腦淀粉樣血管病，比如由 Amyloid-British 蛋白引發(fā)的 familial British dementia(英國型腦淀粉樣血管病)；由 Amyloid-Danish 蛋白引發(fā)的 familial Danish dementia(丹麥型腦淀粉樣血管病);由 gelsolin 蛋白引發(fā)的 familial amyloidosis Finnish type(芬蘭型腦淀粉樣血管病)；由 cystatin C 引發(fā)的 hereditary cerebral haemorrhage with amyloidosis Icelandic type(冰島型腦淀粉樣血管病)；由朊蛋白引發(fā)的 Gerstmann-Sträussler-Scheinker syndrome；以及由轉甲狀腺素蛋白引發(fā)的腦膜血管淀粉樣變。

 該研究成果顯示，NOTCH2NLC 基因 GGC 重復擴增會使其翻譯出富含甘氨酸的蛋白質 uN2CpolyG。這種蛋白質不僅會在神經元內聚集形成包涵體，還能沉積在血管壁形成淀粉樣物質，導致患者出現進行性認知功能障礙、多發(fā)腦微出血、反復皮層下梗死、關鍵腦區(qū)白質病變(外囊、顳極)、腦葉出血等癥狀。這一發(fā)現有助于解釋神經元核內包涵體病患者特有的一些臨床表現，像卒中樣發(fā)作、癲癇發(fā)作、偏頭痛發(fā)作、腦炎樣發(fā)作等，這些癥狀實際上可能是由腦血管淀粉樣變引起的短暫性局灶性神經系統(tǒng)發(fā)作(TFNE)，即 “淀粉樣發(fā)作(amyloid spells)”。

 長期以來，徐州醫(yī)科大學附屬醫(yī)院神經內科陳浩主任團隊深耕神經元核內包涵體病的臨床和基礎研究領域，積累了大量患者病例和豐富的組織樣本，相關規(guī)模處于國際前列并收獲了一系列成果：

 1. 創(chuàng)新診療方案：目前，神經元核內包涵體病仍缺乏特異性治療藥物，患者預后改善困難。自 2018 年起，在神經內科崔桂云主任、陳浩主任團隊與中醫(yī)科賈先紅主任的共同帶領下，徐醫(yī)附院率先提出中西醫(yī)結合治療神經元核內包涵體病的創(chuàng)新方案，為該病的臨床診療開辟了新方向�；�于此方案聯(lián)合申報的 2024 年國家重大疑難疾病中西醫(yī)臨床協(xié)作項目“神經元核內包涵體病”項目成功獲得立項，標志著全國神經元核內包涵體病中西醫(yī)診療進入新時代；

 2. 拓展疾病認知：率先提出 NOTCH2NLC 基因陽性的姿勢性震顫可能只是神經元核內包涵體病的一種臨床表型。此外，團隊還發(fā)現神經元核內包涵體病是一種異質性和系統(tǒng)性包涵體疾病，其臨床表現和病理譜可涉及全身幾乎所有系統(tǒng)，并首次提出 并證實了“系統(tǒng)性包涵體疾病” ，該成果得到國內外其他研究團隊的證實(Brain，2020年;Annals of Clinical and Translational Neurology，2021年)；

 3. 優(yōu)化檢測方法：在病理檢測方面，團隊發(fā)現唇腺活檢比國際通用的皮膚活檢創(chuàng)傷更小、敏感度更高，是一種可替代皮膚活檢的檢測方法。同時，通過單中心隊列研究，找到了免疫系統(tǒng)參與神經元核內包涵體病致病的臨床和病理證據，進一步拓展了對該疾病作為系統(tǒng)性疾病的認知，并提出液體活檢可作為神經元核內包涵體病的新型檢測方法(EuropeanJournal of Neurology，2023年;Neuropathology and Applied Neurobiology，2024年)。

 4. 探索診斷新策略：通過收集全國多中心數據研究發(fā)現，外周血炎癥可能與神經元核內包涵體病的發(fā)病機制有關。此外，團隊利用中心臨床數據庫，首次在中華神經醫(yī)學雜志報道了 SSR 在神經元核內包涵體病診斷中的價值。同時，結合該病典型的 “綢帶征” 特點，聯(lián)合醫(yī)院信息中心開發(fā)了有助于診斷的影像診斷軟件(Heliyon，2024年;《基于YOLOV3的神經元核內包涵體病患者核磁影像目標 定位系統(tǒng)V1.0》軟件著作權，2024年;《基于MobileViT的神經元核內包涵體MRI智能診斷系統(tǒng) V1.0 》軟件著作權，2024年)。

文、圖/由徐州醫(yī)科大學附屬醫(yī)院黨委宣傳部提供
撰稿/徐醫(yī)附院神經內科